凍干工藝是將液體產(chǎn)品在容器內(nèi)進行冷凍，然后在低壓環(huán)境下，通過升華形式進行干燥。而凍干制劑生產(chǎn)過程中可能會遇到的一個問題，就是作為容器包材的玻璃西林瓶偶爾出現(xiàn)破裂或破損，雖然這種現(xiàn)象相對罕見，但一旦發(fā)生，就可能是一個嚴(yán)重的問題，因為它會導(dǎo)致產(chǎn)品損失、甚至帶來溢出產(chǎn)品和破碎玻璃渣對設(shè)備內(nèi)部造成的污染。

由于整個凍干過程會處于一定溫差范圍內(nèi)進行，因此一些觀點認(rèn)為，這種破損現(xiàn)象與包材熱應(yīng)力有關(guān)，可以通過改變西林瓶的熱性能來減少發(fā)生概率。 

但事實是這樣嗎？本文將告訴你答案。

西林瓶破損原因及種類分析

在本篇引用文章中，作者通過分析西林瓶破裂形式來尋求答案，盡管文章研究的主體針對管制瓶，但破損現(xiàn)象在模制瓶和管制瓶上都可能發(fā)生。當(dāng)然精確判斷西林瓶破損的原因是復(fù)雜的，因為在凍干過程中可能會出現(xiàn)幾種明顯不同類型的破損。這些破損類型有不同的原因，需要采取不同的糾正措施。

此文將重點介紹更常見的管制西林瓶的破損類型，即在大多數(shù)情況下，斷裂模式如下圖1所示。這種模式的特點是在玻璃瓶外表面下側(cè)壁區(qū)域出現(xiàn)垂直斷裂，有時在原點上方和/或下方出現(xiàn)分叉。

 
                  圖1：凍干過程中的典型瓶裂現(xiàn)象

   當(dāng)力作用在玻璃物體上時，玻璃會發(fā)生彈性變形（應(yīng)變），從而產(chǎn)生壓縮應(yīng)力和拉伸應(yīng)力。這些應(yīng)力在玻璃中的*分布取決于瓶型設(shè)計因素、玻璃厚度分布以及施加在物體上的力的類型。玻璃只有在拉伸應(yīng)力的影響下才會破損，裂紋會沿著垂直于拉伸應(yīng)力分布的方向擴展。因此，裂紋樣式對應(yīng)于破損時作用在玻璃物體上的力的類型是僅有的，從而有助于識別導(dǎo)致破裂事件的力。

   破裂西林瓶的不同裂紋樣式示例如下圖2和下圖3所示。圖2中的西林瓶被一個內(nèi)部壓力打破，這個壓力是通過將西林瓶裝滿水，并使裝滿的瓶子承受液壓而產(chǎn)生的。


                      圖2：由于內(nèi)部壓力而造成的瓶裂

壓力最初很低，一直升高，直到小瓶破裂。斷裂樣式由垂直裂紋組成，該裂紋在斷裂發(fā)生的精確位置上下出現(xiàn)分支。上圖2-a)中的西林瓶顯示出廣泛的破裂，這是典型的相對高壓。上圖2-b)中的小瓶在低得多的壓力下破損，顯示出一個相對簡單的樣式，僅由一條直直的垂直裂縫構(gòu)成，在下端為環(huán)狀裂縫。
   下圖3中的西林瓶被熱沖擊力打破，熱沖擊力是通過西林瓶在烘箱中加熱，然后浸入冷水浴中產(chǎn)生的。斷裂樣式包括許多彎曲裂紋貫穿側(cè)壁和瓶底區(qū)域。下圖3-a)中的西林瓶在側(cè)壁上顯示出廣泛的裂紋，表明在破損時存在相對較高的溫差。下圖3-b)中的西林瓶在較低的溫差下破損，并且顯示出一個相對簡單的樣式，該樣式僅由瓶子底部周圍的單個環(huán)向裂紋構(gòu)成。

                             圖3：由于熱沖擊而導(dǎo)致的瓶裂
   根據(jù)一些文獻中總結(jié)的斷裂判斷方法，如上圖2和上圖3中的示例所示，可以得出一個假設(shè)判斷，即上圖1中所示的斷裂樣式是由于施加在西林瓶內(nèi)表面的力導(dǎo)致瓶子向外膨脹而破裂的*特征。同時，對在正常商業(yè)操作條件下生產(chǎn)的一種管制瓶進行了計算機應(yīng)力分析。
   分析中使用的玻璃瓶的輪廓和玻璃厚度分布如下圖4所示，并模擬了水凍結(jié)成冰時的膨脹水平力。下圖5中顯示的分析結(jié)果表明，向外膨脹力在玻璃內(nèi)外表面產(chǎn)生的拉伸應(yīng)力幾乎相等，同時伴隨厚度遠(yuǎn)小于圓柱體直徑的薄壁圓柱體的膨脹。斷裂起源將發(fā)生在外表面的該區(qū)域，因為與內(nèi)表面相比，該表面具有足夠嚴(yán)重缺陷的可能性更大。



凍干過程中溫度梯度是否會影響西林瓶破損？

破損是否也可能是由于溫度梯度產(chǎn)生的應(yīng)力引起的呢？畢竟凍干過程中存在假定的溫度梯度現(xiàn)象。

如果溫度梯度引起的斷裂應(yīng)力被認(rèn)為與凍干過程中玻璃瓶的破損有關(guān)，則斷裂樣式將包括側(cè)壁和底部區(qū)域的彎曲裂紋，其起源很可能位于底部或跟部區(qū)域的玻璃外表面，如圖3所示。這與圖1所示的商業(yè)生產(chǎn)期間破裂的西林瓶觀察到的破裂樣式形成直接對比。

另外事實上，在正常的凍干過程中，裝滿藥品的小瓶放在凍干機腔體內(nèi)的板層上。冷量通過板層內(nèi)的導(dǎo)熱流體傳導(dǎo)板層金屬面，再緩慢冷卻西林瓶的支承面區(qū)域，同時伴隨輻射、對流冷卻西林瓶周圍的環(huán)境。

   由于裝滿產(chǎn)品的西林瓶瓶從室溫到大約-40°C的總冷卻時間通常需要較長時間才能完成，因此假設(shè)玻璃瓶內(nèi)外表面之間可能產(chǎn)生的任何瞬時溫度梯度都相對非常小。為了驗證這一假設(shè)，使用理論公式來估計產(chǎn)生許多商業(yè)破損事件中觀察到的應(yīng)力大小所需的溫度梯度。為了達到27.6 MPa的總斷裂應(yīng)力，玻璃瓶內(nèi)外表面之間需要125°C的溫差。對于69.0 MPa的斷裂應(yīng)力，需要314°C的溫差。而在正常的商業(yè)凍干過程中，西林瓶冷卻的方式相對柔和，玻璃中不太可能產(chǎn)生如此高的溫度梯度。

凍干過程中西林瓶破損原因總結(jié)

    為證明上述論斷，作者進行了如下幾種實驗，觀察不同情況下的裂痕樣式，進行進一步對比分析：

     Freezer test 冷凍設(shè)備試驗（僅外向力）
     Liquid Nitrogen Immersion 液氮浸泡（加上顯著的熱梯度）
     GDFOvento Cold Bath Thermal Shock Test 烘箱至冷浴熱沖擊試驗（僅熱梯度）

   最終得出結(jié)論：文章討論的常見破損斷裂類型是由于冷凍藥品在預(yù)凍過程中產(chǎn)生的向外膨脹力導(dǎo)致的，而不是由于溫度梯度。因此，玻璃瓶熱性能的變化（玻璃瓶的設(shè)計變化或使用具有較低熱膨脹系數(shù)的玻璃）不太可能對典型凍干過程中可能經(jīng)歷的破損頻率產(chǎn)生顯著差異。解決破損斷裂問題的最佳方法是進行詳細(xì)的斷裂分析。這種分析將清楚地區(qū)分破裂的原因，要么是由于西林瓶在生產(chǎn)、運輸或灌裝過程中的問題導(dǎo)致的玻璃強度降低，要么是由于產(chǎn)品在凍預(yù)過程中膨脹導(dǎo)致的作用力過大所導(dǎo)致的。


如何減少凍干過程中的西林瓶破損？

那么，如何減少產(chǎn)品在預(yù)凍過程中由于膨脹而產(chǎn)生的應(yīng)力，從而減少凍干過程中西林瓶的破損呢? 讓我們一起先來了解一下預(yù)凍過程中的成核理論。

   傳統(tǒng)凍干的預(yù)凍過程中，晶核的形成都是隨機的，如下：


                                        圖6：隨機成核

成核溫度不同，產(chǎn)生的冰晶形態(tài)和大小各不相同，晶核生長的方向也是雜亂無章，導(dǎo)致產(chǎn)品在凍結(jié)過程中膨脹產(chǎn)生的應(yīng)力比較大，從而導(dǎo)致西林瓶破損現(xiàn)象，尤其是瓶子比較大，裝樣量比較多時，破損現(xiàn)象更明顯。

經(jīng)Controlyo技術(shù)控制成核后，所有樣品在同一時間、同一溫度瞬間成核，晶體生長方向也比較規(guī)則，最終可以顯著減少預(yù)凍時的應(yīng)力，減少西林瓶破損現(xiàn)象。


                       圖7：Controlyo控制成核

經(jīng)典案例分享
用于治療癌癥的小分子藥物 
配方：2.5 wt% API 2 wt% NaCl (pH 7.7-7.9)
100ml西林瓶，22ml 的灌裝量
每批85個樣品


                                   圖8：隨機成核與控制成核對比

從上圖可以看出：用Controlyo技術(shù)在預(yù)凍過程中控制成核后，凍干后的產(chǎn)品顯著降低了西林瓶破損率。

Controlyo技術(shù)不僅可以顯著減少破瓶率，還具有以下優(yōu)勢：
樣品更均一
適用于高劑量樣品或灌裝體積較大的樣品
保證同一批樣品及不同批次樣品的均一性
提高藥效
縮短干燥時間（30%左右）
改善產(chǎn)品外觀
減少破瓶率
提高產(chǎn)量
減少產(chǎn)品復(fù)水時間

[文章摘譯]：David R. Machak and Gary L. Smay，Failure of Glass Tubing Vials during Lyophilization，PDA J Pharm Sci and Tech 2019, 73 30-38
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